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Vers un modèle "pharma virtuelle" avec recherche externalisée ?

Pfizer a annoncé mercredi 11 février prévoir de diminuer des dépenses R&D de plus de 3 milliards de dollars d'ici à 2012, une annonce qui était attendue comme conséquence "naturelle" de la fusion de ses appareils R&D avec ceux de Wyeth. C'est un quart du budget R&D 2008 des deux entreprises, alors que le dernier trimestre 2009 s'est clos sur des résultats près de 3 fois supérieurs à ceux de 2008 sur la même période.

Alors que d'autres géants comme Eli Lilly et BMS augmentent leurs dépenses r&d pour permettre le remplacement de blockbusters en fin de vie (au sens "brevet" du terme, c'est-à-dire proche d'être génériqués), la R&D de Pfizer, fortement critiquée en interne pour n'avoir pas su produire des retours à la hauteur des investissements faits, semble payer le prix fort d'une longue série d'années maigres.

Pfizer n'est cependant pas une exception : début février, AstraZeneca a annoncé prévoir de supprimer 3500 postes R&D, et GSK (GlaxoSmithKline) doit prochainement fermer plusieurs de ses CEDD (Centers for External Drug Discovery). Le journal Les Echos annonce ainsi que, malgré un chiffre d'affaire en croissance pour la première fois en 3 ans (grippe A oblige), plus de 500 millions de Livres Sterling devront être retirées des budgets R&D du géant britannique d'ici à 2012. La perte de brevet du blockbuster Advair (Seretide) n'y est évidemment pas étrangère.

"Dans ce contexte, GSK a annoncé une nouvelle restructuration, d'un montant de 900 millions de livres (dont 600 en 2010). Objectif : réduire les coûts annuels de 500 millions de livres supplémentaires d'ici à 2012. Une somme qui s'ajoute au 1,7 milliard déjà prévu à l'horizon de 2011. Le nombre de postes concernés n'a pas été précisé. La presse d'outre-Manche a récemment évoqué la suppression de 4.000 emplois.

Les économies porteront sur la recherche et les frais généraux. Certaines aires thérapeutiques (dépression, douleur, anxiété) seront abandonnées. « Environ 30 % des sommes économisées seront réinvesties, par exemple dans notre nouvelle unité sur les maladies rares », précise Andrew Witty. GSK veut aussi réduire ses coûts en ramenant de 70 à 40 le nombre de pays dans lequel il réalise des essais cliniques. Le portefeuille immobilier doit être comprimé de 13 % et le nombre de prestataires de services tomber de 40 à 3 aux Etats-Unis et au Royaume-Uni."

De son côté, Pfizer qui s'est déjà séparé de 800 chercheurs en 2009 et a fermé 6 de ses 20 sites de recherche, poursuit donc dans sa logique, son "pipeline" étant maintenant alimenté par les produits en développement de Wyeth.

Jeffrey Kindler,  CEO de Pfizer, pense avoir trouvé le bon équilibre entre recherche interne et politique de partenariats. "Les temps de l'approche monolithique – recherche ou commercialisation – sont derrière nous", commente-t'il.

Dans sa nouvelle organisation, les équipes r&d Pfizer prendront en charge le développement de thérapies chimiques, alors que celles de Wyeth garderont la responsabilité de tout l'axe biothérapies (anticorps, peptides…) Les arbitrages internes sont en cours et devraient permettre une démarrage de la nouvelle machine dès fin de 1er semestre 2010.

--- Alexis Génin

Note : La news (reprise intégrale d'un communiqué de presse Inserm - Université d'Angers) est un clin d'oeil. A savoir cependant : les dépôts de brevet se multiplient autour de familles polyphénoliques spécifiques, revendiquant des applications allant du traitement de la maladie d'Alzheimer à celui de l'hypertension.

De nombreuses études épidémiologiques s’accordent depuis longtemps sur une réduction du risque de maladies cardiovasculaires pour les consommateurs modérés de vin rouge. Cependant  les mécanismes d’action des polyphénols en cause restaient mystérieux. En identifiant le sous-type α du récepteur aux œstrogènes comme l’acteur clé de la voie de transduction des polyphénols du vin, des chercheurs d’Angers (Unité mixte  Inserm 771- Université d’Angers -Biologie Neurovasculaire Intégrée-) dévoilent notre si cher « French Paradox ». Leurs résultats sont parus dans la revue PLoS ONE.

Une  consommation modérée de vin, notamment de vin rouge, est associée à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires. Cette forte suggestion ne reposait jusqu’à présent que sur des études épidémiologiques, bien que très nombreuses. Le mécanisme mis en jeu ainsi que la cible moléculaire responsable des effets protecteurs vasculaires du vin rouge demeuraient inconnus à ce jour. Restait donc à démontrer scientifiquement ce postulat. Différentes études, à commencer par celles de l’équipe angevine, ont cependant progressivement conduit à identifier les polyphénols du vin comme responsables d’un effet vasodilatateur via la production de monoxyde d’azote (NO) par les cellules endothéliales.

Dans cette nouvelle étude et à l’aide de techniques de biologie moléculaire, les chercheurs se sont appliqués à déterminer le mécanisme d’action des polyphénols en jeu. Ils ont eu l’intuition de l’implication du récepteur aux œstrogènes. Effectivement, l’activation du sous-type α du récepteur aux œstrogènes (ERα) est connue pour stimuler la voie du NO dans les cellules endothéliales. Ramaroson Andriantsitohaina et son équipe sont donc partis de l’hypothèse suivante : un composé activateur d’ERα pourrait suffire à allumer la voie NO dans les cellules endothéliales et induire ainsi la réduction admise du risque de maladies cardiovasculaires. Alors qu’expérimentalement les polyphénols du vin rouge – en particulier la delphinidine -conduisent au relâchement vasculaire dépendant de l’endothélium dans les artères issues de souris sauvages, ils n’entraînent aucune vasodilatation dépendante de l’endothélium vasculaire dans les artères de souris déficientes pour le récepteur ERα.

Cela démontre que l’effet vasodilatateur des polyphénols via la production de NO par les cellules endothéliales nécessite la présence du récepteur ERα. Par ailleurs, l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs aux oestrogènes (le fulvestrant) ou d’un siRNA dirigé spécifiquement contre ERα abolit à la fois la production de NO et l’activation des voies de transductions moléculaires menant à la formation de cette molécule dans les cellules endothéliales humaines. Une modélisation moléculaire et des études de liaisons spécifiques ont permis à cette équipe de confirmer l’interaction directe de la delphinidine sur le site activateur du récepteur ERα.

L'ensemble des résultats sur la pharmacologie des polyphénols fournit une base scientifique aux hypothèses issues d'études épidémiologiques sur les effets protecteurs vasculaires de la consommation modérée de vin et d'autres végétaux, probablement par leur capacité à activer le récepteur œstrogène ERα.